--- Krebs - Eine Stammzell-Krankheit
Die bisherige Lehrmeinung behauptet: Ein
Tumor ist eine Ansammlung entarteter Zellen, die sich unaufhörlich
teilen und so das umliegende Gewebe zerstören. Doch offenbar ist dies
nicht nur eine stark vereinfachte, sondern auch eine falsche Sicht der
Dinge. Die Resultate einer Vielzahl von Untersuchungen, die in den USA
und in Kanada durchgeführt worden sind, stützen eine schon vor
Jahrzehnten aufgestellte Hypothese, wonach Krebs als
Stammzell-Krankheit anzusehen ist.
Ein Tumor gilt nicht mehr als Haufen entarteter Zellen, sondern als
«Organ», das aus Krebsstammzellen und den daraus hervorgegangenen
spezialisierten Tumorzellen besteht. Diese neue Definition hat nicht
nur Bedeutung für das Verständnis von Tumorerkrankungen, sondern könnte
auch neue Wege in der Bekämpfung von Krebsleiden eröffnen.
(Quelle: Neue Zürcher Zeitung; http://www.nzz.ch/2005/11/09/ft/articleDAMJW.html)
Weiterführende Literatur: Oncogene 23 (2004) und in Nature Reviews
Cancer 5 (2005).
--- Nachweis von Tumorstammzellen leitet Paradigmenwechsel ein
2. Mildred-Scheel-Cancer-Conference der Deutschen Krebshilfe: Anzahl und Funktionalität von Tumorstammzellen im Primärtumor sind von Bedeutung für Therapie und Prognose. Deutsches Ärzteblatt, Jg.103,Heft 2, 7.7.2006.
--- Cancer Stem Cells
The deepening of our understanding of normal biology has made it clear that stem cells have a critical role not only in the generation of complex multicellular organisms, but also in the development of tumors. Recent findings support the concept that cells with the properties of stem cells are integral to the development and perpetuation of several forms of human cancer.1,2,3 Eradication of the stem-cell compartment of a tumor also may be essential to achieve stable, long-lasting remission, and even a cure, of cancer.4,5 Advances in our knowledge of the properties of . . .Craig T. Jordan, Monica L. Guzman, Mark Noble, New England Journal of Medicine, Volume 355:1253-1261, 2006.
--- Identification of Pankreatic Cancer Stem Cells
Emerging evidence has suggested that the capability of a tumor to grow and propagate is dependent on a small subset of cells within a tumor, termed cancer stem cells. Although data have been provided to support this theory in human blood, brain, and breast cancers, the identity of pancreatic cancer stem cells has not been determined. Using a xenograft model in which primary human pancreatic adenocarcinomas were grown in immunocompromised mice, we identified a highly tumorigenic subpopulation of pancreatic cancer cells expressing the cell surface markers CD44, CD24, and epithelial-specific antigen (ESA). Pancreatic cancer cells with the CD44(+)CD24(+)ESA(+) phenotype (0.2-0.8% of pancreatic cancer cells) had a 100-fold increased tumorigenic potential compared with nontumorigenic cancer cells, with 50% of animals injected with as few as 100 CD44(+)CD24(+)ESA(+) cells forming tumors that were histologically indistinguishable from the human tumors from which they originated. The enhanced ability of CD44(+)CD24(+)ESA(+) pancreatic cancer cells to form tumors was confirmed in an orthotopic pancreatic tail injection model. The CD44(+)CD24(+)ESA(+) pancreatic cancer cells showed the stem cell properties of self-renewal, the ability to produce differentiated progeny, and increased expression of the developmental signaling molecule sonic hedgehog. Identification of pancreatic cancer stem cells and further elucidation of the signaling pathways that regulate their growth and survival may provide novel therapeutic approaches to treat pancreatic cancer, which is notoriously resistant to standard chemotherapy and radiation. Li et al. Cancer Res.2007; 67: 1030-1037
--- Brain Tumor Stem Cells
The dogma that the genesis of new cells is a negligible event in the adult mammalian brain has long influenced our perception and understanding of the origin and development of CNS tumours. The discovery that new neurons and glia are produced throughout life from neural stem cells provides new possibilities for the candidate cells of origin of CNS neoplasias. The emerging hypothesis is that alterations in the cellular and genetic mechanisms that control adult neurogenesis might contribute to brain tumorigenesis, thereby allowing the identification of new therapeutic strategies. Vescovi, AL, Nature Reviews Cancer 6, 425-436 (June 2006) | doi:10.1038/nrc1889
--- Das Versteck der Krebsstammzellen
Laut einer neuen Arbeit sind die Krebsstammzellen, die für das Erneuerungspotenzial einer Geschwulst ausschlaggebend sind, bei Hirntumoren vor allem in der Nähe von Blutgefässen zu finden. Diese regen das Wachstum der Stammzellen offenbar noch zusätzlich an. http://www.nzz.ch/2007/01/24/ft/articleEUN7Q.html
--- Zirkulierende Tumorzellen
Tumor cells circulate in the peripheral blood of all major carcinomas but not in healthy subjects or patients with nonmalignant diseases. Clin. Cancer Res. 2004 Oct 15;10(20):6897-904.
Rosandra N. Kaplan et al., Nature Vol 438, 8 December 2005. The cellular and molecular mechanisms by which a tumour cell undergoes metastasis to a predetermined location are largely unknown. Here we demonstrate that bone marrow-derived haematopoietic progenitor cells that express vascular endothelial growth factor receptor 1 (VEGFR1; also known as Flt1) home to tumour-specific pre-metastatic sites and form cellular clusters before the arrival of tumour cells. Preventing VEGFR1 function using antibodies or by the removal of VEGFR1þ cells from the bone marrow of wild-type mice abrogates the formation of these pre-metastatic clusters and prevents tumour metastasis, whereas reconstitution with selected Id3 (inhibitor of differentiation 3)-competent VEGFR1þ cells establishes cluster formation and tumour metastasis in Id3 knockout mice. We also show that VEGFR1þ cells express VLA-4 (also known as integrin a4b1), and that tumour-specific growth factors upregulate fibronectin—a VLA-4 ligand—in resident fibroblasts, providing a permissive niche for incoming tumour cells. Conditioned media obtained from distinct tumour types with unique patterns of metastatic spread redirected fibronectin expression and cluster formation, thereby transforming the metastatic profile. These findings demonstrate a requirement for VEGFR1þ haematopoietic progenitors in the regulation of metastasis, and suggest that expression patterns of fibronectin and VEGFR1þVLA-4þ clusters dictate organ-specific tumour spread.
--- Kommentar Dr. Schnepel : Krebs als Stammzellkrankheit
Die Autoren Kaplan, Riba et al. beschreiben in Nature 438, 2005 den Beginn der Metastasenbildung mit der Ansiedlung von Stammzellen aus dem Knochenmark, welche VEGFR1 exprimieren, an „pre-mestastatic sites“. Diese Stammzellen bereiten das befallene Gewebe durch Ausschüttung von Botenstoffen (VLA-4) und Adhäsionsproteinen (Fibronektin) auf die Ansiedlung von zirkulierenden Tumorzellen vor.Doch wie erfolgt
die Aktivierung der
Knochenmark-Stammzellen und deren gezielte Migration ?
Mit dem Hintergrundwissen der zirkulierenden Tumor-Stammzelle (NZZ,
10.11.2005) erscheint es wesentlich wahrscheinlicher, daß es diese
Zelle ist, die sich zu Beginn der Metastasierung als erste in fremdem
Gewebe ansiedelt.
Mit diesem Modell wird auch die gezielte Migration der Tumor-Stammzelle
besser erklärbar. Bestimmte Tumoren setzen Tumor-Stammzellen mit
definiert exprimierten Rezeptoren frei, die dann in bestimmten Geweben
adhärieren.
Das folgende Szenario könnte wie von Kaplan et al. beschrieben
stattfinden. Die Tumor-Stammzellen bilden die Basis, sie schütten
Wachstumsfaktoren und Adhäsionsproteine aus und locken auf diese Weise
weitere Stammzellen (evtl. auch aus dem Knochenmark) und zirkulierende
Tumorzellen an.
Nach der Bildung eines solchen „Kristallisationskeimes“ gewinnen die
bekannten malignen Signalkaskaden an Bedeutung. So auch die
Überexpression von Wachstumsfaktoren sowie die vermehrte Ausschüttung
von VEGF, welche durch p53-Mutationen und den dadurch entstehenden
Wegfall der VEGF-Repression, entsteht.
Den Tumor-Stammzellen kämen in diesem Modell also mehrere Funktionen zu
:
1. Targeting der Metastasierung
2. Primäre Ansiedlung in fremden Gewebe
3. Schaffung der Umgebung für malignes Wachstum